Investigadores del Cima Universidad de Navarra, el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) y el Centro Nacional de Biotecnología (CNB) han descubierto una de las causas de la agresividad del cáncer de hígado. El trabajo, coordinado por los Dres. Puri Fortes, Óscar Llorca y Fernando Moreno-Herrero, respectivamente, desvela cómo funciona uno de los sistemas de reparación del ADN que realizan las células tumorales para escapar de los tratamientos.

En la rica actividad celular constantemente hay fallos de funcionamiento, por lo que es esencial que las células tengan buenos mecanismos de corrección de errores. En cambio, para matar células cancerosas lo que interesa es provocar errores. La radio y la quimioterapia los provocan rompiendo el ADN de las células. Sin embargo, hay células tumorales que tienen una maquinaria de reparación del ADN excepcionalmente eficaz, y esto les permite escapar al tratamiento contra el cáncer.

En el cáncer de hígado de peor pronóstico

“Nuestro equipo del Cima descubrió recientemente que cerca de la mitad de los pacientes de carcinoma hepatocelular (el cáncer de hígado más común) producen una molécula de ARN, llamada NIHCOLE, que está presente sobre todo en los tumores más agresivos y se asocia con un mal pronóstico”, explica la Dra. Puri Fortes, investigadora del Programa de Terapia Génica y Regulación Génica del Cima. En colaboración con el CNIO y el CNB concluyeron que NIHCOLE ayuda a reparar muy eficazmente el ADN roto, y por eso la radioterapia es menos efectiva en aquellos tumores en que está presente. Así pues, eliminando NIHCOLE, las células cancerígenas tratadas con radioterapia mueren más fácilmente.

Pero los investigadores no conocían el mecanismo molecular por el que NIHCOLE facilita la reparación de roturas en el ADN. El trabajo ahora publicado en Cell Reports lo explica:  NIHCOLE forma un puente que une los fragmentos del ADN roto.

“NIHCOLE interactúa simultáneamente con proteínas que reconocen los dos extremos de un ADN fragmentado, como si los grapara”, explican Llorca y Moreno-Herrero.

Nanopinzas magnéticas para estirar ADN

Para entender cómo actúa NIHCOLE el grupo de Fernando Moreno-Herrero ha usado pinzas magnéticas, una técnica de nanotecnología que hace posible estudiar las características físicas de las moléculas por separado.

Los investigadores han diseñado una molécula de ADN que mimetiza un ADN roto, y que permite detectar la unión entre los dos extremos fragmentados. Primero pegan a uno de los extremos del ADN una bolita magnética minúscula, de milésimas de milímetro; después, con pinzas magnéticas, tiran de ese extremo. La longitud del ADN estirado informa de si se trata de un ADN reconstituido, en el que los extremos rotos del ADN se han pegado, o si por el contrario sigue habiendo fractura.

Para los autores del trabajo estos datos muestran que NIHCOLE “confiere ventajas a las células tumorales ayudándolas en la reparación de roturas en el ADN, sosteniendo la proliferación maligna de las células cancerosas a pesar de la acumulación de daños en el ADN que resulta del estrés que produce la propia división celular”.

Comprender este mecanismo puede ayudar a diseñar estrategias para combatir el cáncer de hígado de peor pronóstico. “El uso de fármacos que bloqueen o distorsionen esta estructura o que inhiban a NIHCOLE puede mejorar la eficacia de la radio o la quimioterapia”, afirman los autores del trabajo.

Este trabajo ha sido financiado por ayudas públicas y privadas, como la el Ministerio de Ciencia e Innovación y la Asociación Española Contra el Cáncer.

Trabajos de referencia:

→ De Bragança et al. APLF and long non-coding RNA NIHCOLE promote stable DNA synapsis in non-homologous end joining. Cell Reports, 2023. 

→ Unfried et al., Long Noncoding RNA NIHCOLE Promotes Ligation Efficiency of DNA Double-Strand Breaks in Hepatocellular Carcinoma. Cancer Research. 2021.

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