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Un equipo internacional de científicos, liderados por Carlos Cruchaga, investigador de la Universidad de Washington en St. Louis y doble licenciado en Biología y Bioquímica de la Universidad de Navarra, ha identificado varias mutaciones en un nuevo gen que aumentan al doble el riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer. El estudio que describe estos resultados se ha publicado en la prestigiosa revista Nature. 

En este estudio internacional colaboraron varios grupos, entre los que se encuentra el del Dr. Pau Pastor, del Laboratorio de Neurogenética del Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA) y consultor del departamento de Neurología de la Clínica Universidad de Navarra.

Durante las pasadas dos décadas, varios estudios han identificado variantes genéticas comunes que aumentan el riesgo de desarrollar Alzheimer en algunos casos.

Las nuevas variantes genéticas identificadas se han encontrado en un gen que nunca se había relacionado con Alzheimer anteriormente, y aparecen en la población en una frecuencia muy baja, lo que las hace muy difíciles de identificar. Sin embargo, este tipo de variantes son importantes porque las personas que las portan tienen un riesgo mucho mayor de desarrollar la enfermedad. Además, estos estudios son capaces de identificar nuevos genes implicados en Alzheimer y de proveer nuevas pistas de los procesos biológicos implicados en la enfermedad.

En este estudio los investigadores usaron un innovador y potente diseño experimental, que se espera que otros grupos de investigación adopten en el futuro para identificar nuevos genes implicados, no solo en la enfermedad de Alzheimer, sino también en otras enfermedades neurodegenerativas y otras enfermedades complejas como diabetes. Este diseño experimental se basa en el estudio inicial de familias con varios miembros con la enfermedad.

Un estudio basado en el ADN de más de 15.000 personas
El Dr. Cruchaga y sus colaboradores usaron las últimas tecnologías de secuenciación del ADN, para estudiar todos los genes del genoma de varios pacientes y de familias con varios casos de Alzheimer. "El primer paso del estudio fue identificar las familias con mutaciones en los genes que se saben que causan Alzheimer, y eliminar esas familias del estudio" explica el Dr. Cruchaga. "De esta forma nos enfocamos en las familias que no tenían ninguna mutación en los genes conocidos para Alzheimer".

En total los investigadores secuenciaron todos los genes de varios familiares con y sin Alzheimer en más de 14 familias, mediante una técnica llamada secuenciación de exoma completo. Los científicos compararon el ADN de los pacientes con Alzheimer con el ADN de los familiares sin la enfermedad. Al final, identificaron dos familias que portaban la misma variante genética en el gen de la fosfolipasa D3 (phospholipase D3, o PLD3), y esa variante estaba presente únicamente en los familiares con la enfermedad.

"El siguiente paso fue estudiar el ADN de más de 11.000 personas con y sin la enfermad, y encontramos que la variante en el gen PLD3 dobla el riesgo de desarrollar Alzheimer", dice el graduado de la Universidad de Navarra, profesor en neurogenética en la Universidad de Washington en St.Louis. "Esta variante genética en PLD3, así como la variante identificada en TREM2, en estudios anteriores, aumenta el riesgo de Alzheimer más que ninguna otra variante identificada por los estudios de variantes comunes en genoma completo".

Una vez confirmada que esa variante aumentaba el riesgo de Alzheimer, estudiaron toda la secuencia del gen PLD3 en otras 4.000 personas con la enfermedad y en sujetos sanos. Este experimento fue crucial para identificar otras variantes que también aumentan el riesgo de Alzheimer, confirmando la importancia del gen PLD3, en la enfermedad.

"El diseño experimental utilizado en este estudio para identificar PLD3, es tan importante como la identificación del gen", comenta la Dra. Alison M. Goate, profesora del departamento de Psiquiatría Genética en la Universidad de Washington en St. Louis y colaboradora en el estudio.

Este descubrimiento apunta a nuevas vías biológicas para Alzheimer
Experimentos adicionales realizados en el laboratorio demostraron que los niveles de la proteína beta amiloide están inversamente correlacionados con los niveles de PLD3. La proteína beta amiloide es una de las principales que se acumulan en el cerebro de los pacientes con Alzheimer. Cuando los investigadores redujeron la expresión de PLD3 en modelos celulares de la enfermedad, los niveles de la proteína beta amiloide aumentaron.

"Ese experimento claramente sugiere que PLD3 modifica el riesgo de presentar Alzheimer modificando las vías metabólicas que producen el beta amiloide", señala la Dra. Goate. Sin embargo, los investigadores aun no han determinado el mecanismo concreto por el cual PLD3 afecta los niveles de beta amiloide y el riesgo de Alzheimer. "Ahora que se ha identificado este gen, se necesita entender cuál es la función de este gen, así como el mecanismo por el cual las esas variantes raras en PLD3 aumentan el riesgo de Alzheimer", concluye.

La financiación del trabajo ha corrido a cargo de los institutos de salud de los Estados Unidos (National Institute on Aging (NIA), la "Alzheimer's Association y la Barnes-Jewish Foundation, así como por  la American Federation for Aging Research, la "BrightFocus Foundation, la Fundacion para la Investigación Médica Aplicada (FIMA) y el Gobierno de Navarra.