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  • Identificación de biomarcadores de envejecimiento (Aging) saludable: ejercicio físico, microbiota y telómeros

    Entidad financiadora: Gobierno de Navarra Industria

    Referencia: PI026 Acrónimo: BIOAGEMT

    Investigador principal: Pedro González Muniesa

    El número y la proporción de personas mayores de 60 años, está creciendo en prácticamente todos los países. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), para 2025, el número estimado de personas mayores en todo el mundo alcanzará los 1200 millones, con aproximadamente 840 millones en países de bajos ingresos. El envejecimiento de la población se considera por tanto un desafío social, sanitario y económico clave. En Europa, la población mayor de 65 años está entorno al 17.4% y se espera que llegue casi al 30% para 2060. Actualmente, en Navarra los mayores de 64 años alcanzan ya entorno al 19% de la población. Es necesario por tanto la promoción de un envejecimiento saludable y activo, que permita que la población envejezca con la máxima capacidad funcional, con salud y con calidad de vida.

    Dada la complejidad biológica del proceso de envejecimiento, y la variabilidad interindividual (la edad cronológica no siempre se asocia a la edad biológica), hace que no existan herramientas eficaces para evaluar el envejecimiento saludable a nivel individual o de población. Existe por ello un interés creciente en la identificación de biomarcadores que permitan establecer las características/mecanismos claves del envejecimiento saludable.

    El envejecimiento es un fenómeno caracterizado por un estado inflamatorio crónico de bajo grado, comúnmente llamado inflammaging, el cual es considerado un factor de riesgo para el desarrollo de la mayoría de las enfermedades relacionadas con la edad y por tanto, para la morbilidad y mortalidad en los ancianos. Por otra parte, la obesidad y una nutrición poco saludable favorecen el desarrollo de un estado inflamatorio crónico, por lo que en la edad adulta la obesidad podría acelerar y potenciar la inflamación que ocurre durante el envejecimiento. Esta inflamación podría afectar a la longitud de los telómeros, acortándolos y podría acelerar el proceso de envejecimiento. Por otra parte, la inflamación a nivel del intestino podría afectar también a la composición de la microbiota, y existen evidencias de que la microbiota tiene un enorme impacto sobre la salud. De hecho, se ha sugerido que las alteraciones en la composición de la microbiota que ocurren con la edad, se vinculan con una mayor predisposición de desarrollar enfermedades metabólicas, como la diabetes, e incluso el deterioro neurocognitivo o Alzheimer.

    Por ello el presente proyecto pretende llevar a cabo un estudio integrado que permita caracterizar cambios en la composición de la microbiota, en la longitud de los telómeros y en marcadores metabólicos relevantes como FGF21 y otros factores inflamatorios vinculados con la edad, y como la obesidad podría agravar estos cambios, y en contraposición, como la práctica de ejercicio físico podría atenuarlos favoreciendo un envejecimiento saludable. Se llevarán a cabo estudios tanto en modelos animales de obesidad y envejecimiento como en muestras de mujeres postmenopáusicas con sobrepeso/obesidad, una etapa especialmente susceptible al desarrollo de complicaciones metabólicas asociadas al envejecimiento y la obesidad.

    El presente proyecto permitirá la identificación de biomarcadores de riesgo de envejecimiento que permitan establecer estrategias personalizadas dietéticas y de estilo de vida para promover un envejecimiento saludable. Y podría permitir un desarrollo futuro de kits de diagnóstico/pronóstico. Por ello el proyecto planteado se considera que puede tener un impacto relevante a nivel sanitario, social y también para el sector industrial (alimentario, biotecnológico y farmacéutico).

  • Estudio del eje p27-Cdk2 como nueva diana terapéutica para combatir la obesidad y el Alzheimer durante el envejecimiento

    Entidad financiadora: Gobierno de Navarra- Departamento de Desarrollo Económico (proyectos I+D Centros)

    Referencia: PC056-057. Acrónimo: ALZOBIN

    Investigadora principal: Mª Jesús Moreno Aliaga

    En las últimas décadas, el incremento de la esperanza de vida y un estilo de vida sedentario han dado lugar a una sociedad más envejecida y obesa. Este hecho se traduce en una mayor incidencia de diabetes, enfermedades cardiovasculares y/o neurodegenerativas que causan millones de muertes cada año e incrementan significativamente los costes sanitarios asociados. Por otro lado, el envejecimiento, y los desórdenes neurológicos relacionados, son fenómenos complejos que se caracterizan por un estado inflamatorio crónico de bajo grado (proceso que también ocurre en obesidad) conocido como inflammaging. La enfermedad de Alzheimer (EA) es el desorden neurológico con más incidencia en España, con una prevalencia de 5-10% entre personas de más de 65 años. El principal factor de riesgo para la EA es la edad avanzada pero recientemente se ha identificado que la obesidad es otro factor trascendental de riesgo para el desarrollo de esta patología. Aunque no se desconoce el mecanismo exacto por el cual la obesidad facilita el desarrollo de la EA, se ha sugerido que una secreción alterada de adipoquinas proinflamatorias podría inducir neuroinflamación, alterando la función cognitiva.

    Sin embargo, a día de hoy no existen tratamientos farmacológicos eficaces para ninguna de estas dos enfermedades. El principal objetivo de este proyecto es caracterizar si las proteínas del eje p27-Cdk2 pueden convertirse en una nueva diana terapéutica para el tratamiento de la obesidad y el riesgo de EA.

    Nuestra hipótesis se basa en que, a nivel molecular, varios estudios han definido funciones fisiopatológicas esenciales de diferentes componentes de la maquinaria del ciclo celular en EA y en obesidad. Así, p27 inhibe Cdk2 y Cdk5, quinasas implicadas en la fosforilación de Tau, uno de los principales marcadores histopatológicos de la EA. Además, se ha demostrado el papel del eje p27-Cdk2 en neurogénesis y, por otro lado, los ratones p27 knockout presentan niveles más elevados de citoquinas proinflamatorias, lo que apuntaría a su papel en el proceso de inflammaging. Además, estudios preliminares y estudios in silicode nuestro grupo sugieren una variación de las diferentes proteínas del eje en relación con el envejecimiento, el grado de gravedad de EA y la obesidad en muestras de cerebro y tejido adiposo. Sin embargo, hasta la fecha, ningún estudio ha analizado el posible vínculo entre el eje p27-Cdk2 y estas enfermedades.

    Para ello se analizarán los niveles de p27, Cdk2, ciclina A / E (en muestras humanas de tejido adiposo y de cerebro) y si están moduladas por el envejecimiento, la EA o la obesidad y la correlación de estos cambios con marcadores de neuropatológicos, el estado cognitivo o el inflamatorio. También se estudiará en modelos animales los efectos de la ausencia de p27 (ratones p27 KO), durante el proceso de envejecimiento y la susceptibilidad de desarrollar obesidad con una dieta alta en grasa. Por otra parte, se evaluarán los posibles efectos terapéuticos de la administración de Bortezomib (un fármaco utilizado en el tratamiento de patologías hematológicas que, entre otras acciones, aumenta los niveles de p27), en animales con senescencia acelerada (SAMP8), alimentados con una dieta control o alta en grasa, analizando la susceptibilidad para prevenir / revertir los déficits cognitivos asociados a la senescencia y a la obesidad inducida por la dieta.

    Los resultados de este proyecto serán de gran relevancia ya que responden al importante reto social, médico y económico que supone tener una población cada vez más envejecida, obesa y con mayor prevalencia de deterioro cognitivo, y a la necesidad de encontrar intervenciones y/o terapias efectivas para un envejecimiento más saludable.

  • Adipose tissue dysfunction in obesity, inflammation and ageing: mechanisms involved and the effects of physical exercise and omega-3 fatty acids. Ministry of Economy and Competitiveness (BFU2015-65937-R) 2016 - 2020 (4 years).

    Reference: BFU2015-65937-R

    Lead researcher:  Prof.MaríaJesús Moreno Aliaga; Co-IP: Silvia Lorente

    Funding body: Ministry of Economy and Competitiveness

    Obesity is associated with the development of metabolic diseases including type II diabetes. Obesity leads to a decrease in life expectancy because it favours a range of cellular processes that lead to ageing. It is well known that ageing is accompanied by an increase in visceral fat and the development of metabolic complications. Both ageing and obesity have been identified as low-grade chronic inflammatory pathologies. The inflammation associated with ageing (inflammaging) is considered a risk factor for most age-related diseasesand therefore with morbi-mortality in the elderly. However, the underlying mechanisms have not been fully identified.

    Inflammation resolution is an active process that involves the production of pro-resolving lipid mediators such as lipoxins, resolvins, protectins and maresins. Our hypothesis is that the chronic inflammation associated with obesity and ageing could be a result of insufficient production of these pro-resolving lipid mediators, especially in adipose tissue. In addition, it has been observed that the expression of an altered transcriptional pattern could also be a factor in the development of inflammation associated with obesity and ageing. Therefore, the first objective of this project is to characterise the mechanisms involved in the chronic inflammation that is seen with obesity and ageing.

    Given that polyunsaturated omega-3 fatty acids (n-3 PUFA) are precursors in the synthesis of pro-resolving lipid mediators and also participate in transcriptional regulation, our project proposes a long-term dietary supplement with n-3 PUFA alone or combined with regular physical exercise. This could promote the resolution of local and systemic inflammation associated with obesity and ageing. To this end, we plan to study the physiopathological mechanisms of inflammation in ageing and the possible benefits of long-term dietary supplementation with DHA, a n-3 PUFA, as well as physical exercise in mice with diet-induced obesity. In this model, we will focus on studying the biology and metabolism of the adipose tissue (white, beige and brown) with special emphasis on the characterisation of the transcriptional pattern and inflammatory pro-resolving lipid mediators, as well as the impact on the glycolipid metabolism. Physiopathological changes to the muscle and gastrointestinal tract (liver, intestinal function and its microbiota) will also be studied.

    In addition, we will also carry out a nutritional intervention study in post-menopausal women who are overweight or obese to characterise the effects of administering a dietary supplement rich in DHA and/or a programme of physical exercise with progressive resistance training. Its effects on weight loss and fat reduction, insulin sensitivity and inflammatory markers in the adipose tissue will be studied as well as the gene expression, miRNA and lipidomics. Finally, mechanistic in vitro studies will be carried out on human adipocytes, alone or co-cultured with macrophages, muscle and intestinal cells to allow greater characterisation of the interactions between these tissues in the context of obesity and inflammatory pathologies.

  • Study of the function and therapeutic potential of pro-resolving lipid mediators for inflammation in obesity, insulin resistance, intestinal function and neurocognitive disorders. Department of Health. Government of Navarre (67-2015). 2015 – 2018

    Reference: 67-2015

    Lead researcher:  Prof.MaríaJesús Moreno Aliaga

    Funding body: Government of Navarra

    Obesity is considered a low-grade, chronic inflammatory disease. In addition, inflammation associated with obesity has been linked with various associated disorders such as insulin resistance, cardiovascular disease and metabolic syndrome. Obesity has also been associated with a greater prevalence of and poorer prognosis for inflammatory bowel disease. Neuroinflammation associated with obesity has been associated with the development of central insulin resistance, neurocognitive disorders and Alzheimer's disease. It is known that inflammation resolution is an active process involving certain local bioactive mediators that are produced in the final phase of inflammatory processes, such as resolvins, protectins and maresins (derived from omega-3 fatty acids).

    Our hypothesis is that the chronic inflammation associated with obesity and the development of metabolic, intestinal and neurocognitive disorders is accompanied by a deficit in the levels of these pro-resolving lipid mediators in inflammation. Therefore, the main aim of this study is to determine whether there are differences in the levels of pro-resolving lipid mediators for inflammation in adipose tissue and in intestinal mucosa between thin and obese subjects.    By taking into account the relationship between neuroinflammation and Alzheimer's disease, we propose to also analyse whether the development of Alzheimer's disease is associated with a reduction in the levels of these pro-resolving mediators.

    In addition, treatment with these lipid mediators could be a potential therapy for combating chronic inflammation associated with obesity. Therefore, we also propose to determine the efficiency of oralmaresin 1 (MaR1)administration in obese rats on adipose tissue inflammation, insulin resistance, intestinal function, neuroinflammation and the potential cognitive deterioration associated with obesity. Its actions on the intestinal microbiota will also be analysed.

    Finally, studies will be carried out on cell cultures of adipocytes and Caco-2 cells, a model of  human intestinal epithelium, to further study the mechanisms of action of MaR1 and its ability to influence the functional changes induced by inflammation.

  • Bioactive lipid mediators derived from omega-3 fatty acids: Potential use in obesity, inflammation and insulin resistance. Ministry of Economy and Competitiveness (BFU2012-36089) 2013 - 2016.

    Reference: BFU2012-36089

    Acronym: Med-omega3

    Lead researcher:  Prof.MaríaJesús Moreno Aliaga

    Funding body: Ministry of Economy and Competitiveness

    Obesity represents a serious and growing public health problem. The chronic, low-grade inflammation associated with obesity contributes to the development of metabolic complications such as insulin resistance, cardiovascular disease and metabolic syndrome. There is clinical research as well as several studies that suggest potential beneficial effects of consuming/supplementing with marine-derived omega-3 fatty acids (EPA and DHA) for these conditions. It has been suggested that these beneficial actions of the omega-3 fatty acids could be a result of their ability to reduce inflammation in the adipose tissue and regulate the metabolism and its secretory function. However, there are few studies that have compared the specific actions of EPA or DHA.There is very little information about the potential beneficial actions of the lipid mediators derived from omega-3 fatty acids and whether they offer significant anti-inflammatory and pro-resolving properties for inflammation.

    Therefore, the main aim of this project is to make a comparative study of the actions of the omega-3 fatty acids (DHA vs EPA) and especially of some bioactive lipid mediators in DHA (such as resolvins D1, D2 and maresin 1) in obesity and metabolic complications associated with insulin resistance in obese animal models. Itwill also study actions on cultures of human adipocytes of obese subjects. The project aims to study the cellular and molecular mechanisms involved in both models, with special emphasis on the study of their actions on the regulating mechanisms of lipogenesis, lipolysis, autophagy and the factors that promote the brown phenotype in white adipose tissue.  In addition, the study will examine the actions on the secretion of some adipokines with a key role in regulating body weight, insulin sensitivity and carbohydrate metabolism. This study will also analyse the changes in the lipidomic profile following nutritional intervention with EPA.

    This project has been funded by the Ministry of Economy and Competitiveness, within the National Programme for Research Aimed at the Challenges of Society, within the framework of the Spanish National Plan for Scientific and Technical Research and Innovation 2013-2016.

Contact

María Jesús Moreno Aliaga
Director of the Molecular Nutrition and Metabolism
mjmoreno@unav.es

General contact:
C/ Irunlarrea, 1
31008 Pamplona
Spain

+34 948 425600
cin@unav.es