nutricion-metabolismo-molecular

Molecular Nutrition and Metabolism

The main objective of this research area, which belongs to the NUPERMET research group, is to carry out an integrative study of the physiopathological and molecular mechanisms involved in the regulation of body weight in obesity and aging, as well as in the development of associated 

Moreover, we aim to determine how these conditions can be prevented/treated with diet, exercise, and other novel therapeutic interventions.

A multidisciplinary approach will be carried out by the use of:

· Omics-technologies (transcriptomics, lipidomics,…)
· In vitro cell culture systems
· In vivo studies in diet-induced obese mice and transgenic mouse models
· Nutritional intervention studies in humans.

desplegable-areas-investigacion-nutricion-metabolismo

Research Areas

Obesity is associated with the development of metabolic diseases such as type 2 diabetes, fatty liver and certain types of cancer. Obesity leads to a decrease in life expectancy because it favours a range of cellular processes that lead to ageing. It is well known that ageing is accompanied by an increase in visceral fat and the development of metabolic complications. Both ageing and obesity have been identified as low-grade chronic inflammatory pathologies. The inflammation associated with ageing (inflammaging) is considered a risk factor for most diseases associated with age and therefore with morbi-mortality in the elderly. However, the underlying mechanisms have not been fully identified. Our research will focus on:

1.1. Identification of the mechanisms involved in the chronic inflammation that occurs in obesity and aging “inflammaging”, including the study of the profile in specialized pro-resolving lipid mediators of inflammation.

1.2. To carry out an integrated study of the pathophysiological and metabolic changes and the altered crosstalk between key metabolic organs, including adipose tissue (white, brown, beige and bone marrow), muscle and the gastrointestinal tract (fatty liver, impaired bowel function and microbiota), as well as their correlation with changes in the length of the telomeres, and neurocognitive disorders.

1.3. Characterization of the therapeutic potential of different nutrients and bioactive molecules, such as DHA and / or its lipid mediators, as well as to identify mechanisms underlying the beneficial effects of chronic exercise training on adipose tissue and muscle function and in metabolic homeostasis.

Stimulating the recruitment and activity of classical brown and beige adipocytes has been proposed as a promising strategy against obesity and its deleterious associated-disorders. The current challenges include the understanding of the mechanisms underlying the loss of brown/beige activity during aging and the characterization of strategies to prevent this loss or to reactivate brown/beige depots. Our aim is to identify novel metabolic, immune and nutritional regulators of brown and beige adipose tissue activity. More specifically, we will focus on studying the role of:

2.1. Factors related to the immune system and / or the resolution of inflammation as potential agents able to regulate brown fat, and adipose tissue browning.

2.2. Factors involved in the regulation of the cell cycle (Cdks, cyclins) as modulating agents of the development, metabolism and activity of brown and beige adipocytes.

2.3. miRNAs in the regulation of white / brown / beige fat, especially in situations of obesity, hypoxia and inflammation.

During intestinal inflammation tumour necrosis factor alpha (TNF-α) level is increased and malabsorption of nutrients may occur. We have previously demonstrated in Caco-2 cells that TNF-α inhibits sugar uptake by decreasing the amount of the Na+-glucose cotransporter SGLT1 in the plasma membrane. The aim of our project is to demonstrate the crosstalk between obesity and intestinal inflammation and dysfunction. Also, we aim to investigate the ability of bioactive molecules, including omega-3 fatty acids and their lipid mediators resolvins (Rv), protectins and maresins (MaR), to counteract the inhibitory effect of TNFα on sugar and amino acids transport.

On the other, our research is also focused in investigating the physiological role of the facilitative glucose transporter GLUT12 in small intestine, adipose tissue, muscle, brain and kidney, and its possible implications in obesity, aging and Alzheimer and cancer.

desplegable-proyectos-nutricion-metabolismo

Projects

Investigadora principal: Mª Jesús Moreno Aliaga

Proyecto: Desarrollo de fórmulas nutricionales para población prediabética basadas en microorganismos con capacidad normoglucemiante.

Referencia: 0011-1365-2020-000249.

Periodo y lugar de ejecución: 01/04/2020 al 31/03/2022

Participantes:

Genbioma Aplicaciones S.L

Universidad de Navarra

Universidad Pública de Navarra

Entidad financiadora: Ayudas para la realización de proyectos de I+D del año 2020. Departamento de Desarrollo Económico y Empresarial. Servicio de Proyectos Estratégicos de la S3. Sección de Innovación Empresarial.

“Esta empresa ha recibido una ayuda cofinanciada al 50% por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional a través del Programa Operativo FEDER 2014-2020 de Navarra”.

Entidad financiadora: Gobierno de Navarra Industria

Referencia: PI026 Acrónimo: BIOAGEMT

Investigador principal: Pedro González Muniesa

El número y la proporción de personas mayores de 60 años, está creciendo en prácticamente todos los países. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), para 2025, el número estimado de personas mayores en todo el mundo alcanzará los 1200 millones, con aproximadamente 840 millones en países de bajos ingresos. El envejecimiento de la población se considera por tanto un desafío social, sanitario y económico clave. En Europa, la población mayor de 65 años está entorno al 17.4% y se espera que llegue casi al 30% para 2060. Actualmente, en Navarra los mayores de 64 años alcanzan ya entorno al 19% de la población. Es necesario por tanto la promoción de un envejecimiento saludable y activo, que permita que la población envejezca con la máxima capacidad funcional, con salud y con calidad de vida.

Dada la complejidad biológica del proceso de envejecimiento, y la variabilidad interindividual (la edad cronológica no siempre se asocia a la edad biológica), hace que no existan herramientas eficaces para evaluar el envejecimiento saludable a nivel individual o de población. Existe por ello un interés creciente en la identificación de biomarcadores que permitan establecer las características/mecanismos claves del envejecimiento saludable.

El envejecimiento es un fenómeno caracterizado por un estado inflamatorio crónico de bajo grado, comúnmente llamado inflammaging, el cual es considerado un factor de riesgo para el desarrollo de la mayoría de las enfermedades relacionadas con la edad y por tanto, para la morbilidad y mortalidad en los ancianos. Por otra parte, la obesidad y una nutrición poco saludable favorecen el desarrollo de un estado inflamatorio crónico, por lo que en la edad adulta la obesidad podría acelerar y potenciar la inflamación que ocurre durante el envejecimiento. Esta inflamación podría afectar a la longitud de los telómeros, acortándolos y podría acelerar el proceso de envejecimiento. Por otra parte, la inflamación a nivel del intestino podría afectar también a la composición de la microbiota, y existen evidencias de que la microbiota tiene un enorme impacto sobre la salud. De hecho, se ha sugerido que las alteraciones en la composición de la microbiota que ocurren con la edad, se vinculan con una mayor predisposición de desarrollar enfermedades metabólicas, como la diabetes, e incluso el deterioro neurocognitivo o Alzheimer.

Por ello el presente proyecto pretende llevar a cabo un estudio integrado que permita caracterizar cambios en la composición de la microbiota, en la longitud de los telómeros y en marcadores metabólicos relevantes como FGF21 y otros factores inflamatorios vinculados con la edad, y como la obesidad podría agravar estos cambios, y en contraposición, como la práctica de ejercicio físico podría atenuarlos favoreciendo un envejecimiento saludable. Se llevarán a cabo estudios tanto en modelos animales de obesidad y envejecimiento como en muestras de mujeres postmenopáusicas con sobrepeso/obesidad, una etapa especialmente susceptible al desarrollo de complicaciones metabólicas asociadas al envejecimiento y la obesidad.

El presente proyecto permitirá la identificación de biomarcadores de riesgo de envejecimiento que permitan establecer estrategias personalizadas dietéticas y de estilo de vida para promover un envejecimiento saludable. Y podría permitir un desarrollo futuro de kits de diagnóstico/pronóstico. Por ello el proyecto planteado se considera que puede tener un impacto relevante a nivel sanitario, social y también para el sector industrial (alimentario, biotecnológico y farmacéutico).

Entidad financiadora: Gobierno de Navarra- Departamento de Desarrollo Económico (proyectos I+D Centros)

Referencia: PC056-057. Acrónimo: ALZOBIN

Investigadora principal: Mª Jesús Moreno Aliaga

En las últimas décadas, el incremento de la esperanza de vida y un estilo de vida sedentario han dado lugar a una sociedad más envejecida y obesa. Este hecho se traduce en una mayor incidencia de diabetes, enfermedades cardiovasculares y/o neurodegenerativas que causan millones de muertes cada año e incrementan significativamente los costes sanitarios asociados. Por otro lado, el envejecimiento, y los desórdenes neurológicos relacionados, son fenómenos complejos que se caracterizan por un estado inflamatorio crónico de bajo grado (proceso que también ocurre en obesidad) conocido como inflammaging. La enfermedad de Alzheimer (EA) es el desorden neurológico con más incidencia en España, con una prevalencia de 5-10% entre personas de más de 65 años. El principal factor de riesgo para la EA es la edad avanzada pero recientemente se ha identificado que la obesidad es otro factor trascendental de riesgo para el desarrollo de esta patología. Aunque no se desconoce el mecanismo exacto por el cual la obesidad facilita el desarrollo de la EA, se ha sugerido que una secreción alterada de adipoquinas proinflamatorias podría inducir neuroinflamación, alterando la función cognitiva.

Sin embargo, a día de hoy no existen tratamientos farmacológicos eficaces para ninguna de estas dos enfermedades. El principal objetivo de este proyecto es caracterizar si las proteínas del eje p27-Cdk2 pueden convertirse en una nueva diana terapéutica para el tratamiento de la obesidad y el riesgo de EA.

Nuestra hipótesis se basa en que, a nivel molecular, varios estudios han definido funciones fisiopatológicas esenciales de diferentes componentes de la maquinaria del ciclo celular en EA y en obesidad. Así, p27 inhibe Cdk2 y Cdk5, quinasas implicadas en la fosforilación de Tau, uno de los principales marcadores histopatológicos de la EA. Además, se ha demostrado el papel del eje p27-Cdk2 en neurogénesis y, por otro lado, los ratones p27 knockout presentan niveles más elevados de citoquinas proinflamatorias, lo que apuntaría a su papel en el proceso de inflammaging. Además, estudios preliminares y estudios in silicode nuestro grupo sugieren una variación de las diferentes proteínas del eje en relación con el envejecimiento, el grado de gravedad de EA y la obesidad en muestras de cerebro y tejido adiposo. Sin embargo, hasta la fecha, ningún estudio ha analizado el posible vínculo entre el eje p27-Cdk2 y estas enfermedades.

Para ello se analizarán los niveles de p27, Cdk2, ciclina A / E (en muestras humanas de tejido adiposo y de cerebro) y si están moduladas por el envejecimiento, la EA o la obesidad y la correlación de estos cambios con marcadores de neuropatológicos, el estado cognitivo o el inflamatorio. También se estudiará en modelos animales los efectos de la ausencia de p27 (ratones p27 KO), durante el proceso de envejecimiento y la susceptibilidad de desarrollar obesidad con una dieta alta en grasa. Por otra parte, se evaluarán los posibles efectos terapéuticos de la administración de Bortezomib (un fármaco utilizado en el tratamiento de patologías hematológicas que, entre otras acciones, aumenta los niveles de p27), en animales con senescencia acelerada (SAMP8), alimentados con una dieta control o alta en grasa, analizando la susceptibilidad para prevenir / revertir los déficits cognitivos asociados a la senescencia y a la obesidad inducida por la dieta.

Los resultados de este proyecto serán de gran relevancia ya que responden al importante reto social, médico y económico que supone tener una población cada vez más envejecida, obesa y con mayor prevalencia de deterioro cognitivo, y a la necesidad de encontrar intervenciones y/o terapias efectivas para un envejecimiento más saludable.

Reference: BFU2015-65937-R

Lead researcher:  Prof.MaríaJesús Moreno Aliaga; Co-IP: Silvia Lorente

Funding body: Ministry of Economy and Competitiveness

Obesity is associated with the development of metabolic diseases including type II diabetes. Obesity leads to a decrease in life expectancy because it favours a range of cellular processes that lead to ageing. It is well known that ageing is accompanied by an increase in visceral fat and the development of metabolic complications. Both ageing and obesity have been identified as low-grade chronic inflammatory pathologies. The inflammation associated with ageing (inflammaging) is considered a risk factor for most age-related diseasesand therefore with morbi-mortality in the elderly. However, the underlying mechanisms have not been fully identified.

Inflammation resolution is an active process that involves the production of pro-resolving lipid mediators such as lipoxins, resolvins, protectins and maresins. Our hypothesis is that the chronic inflammation associated with obesity and ageing could be a result of insufficient production of these pro-resolving lipid mediators, especially in adipose tissue. In addition, it has been observed that the expression of an altered transcriptional pattern could also be a factor in the development of inflammation associated with obesity and ageing. Therefore, the first objective of this project is to characterise the mechanisms involved in the chronic inflammation that is seen with obesity and ageing.

Given that polyunsaturated omega-3 fatty acids (n-3 PUFA) are precursors in the synthesis of pro-resolving lipid mediators and also participate in transcriptional regulation, our project proposes a long-term dietary supplement with n-3 PUFA alone or combined with regular physical exercise. This could promote the resolution of local and systemic inflammation associated with obesity and ageing. To this end, we plan to study the physiopathological mechanisms of inflammation in ageing and the possible benefits of long-term dietary supplementation with DHA, a n-3 PUFA, as well as physical exercise in mice with diet-induced obesity. In this model, we will focus on studying the biology and metabolism of the adipose tissue (white, beige and brown) with special emphasis on the characterisation of the transcriptional pattern and inflammatory pro-resolving lipid mediators, as well as the impact on the glycolipid metabolism. Physiopathological changes to the muscle and gastrointestinal tract (liver, intestinal function and its microbiota) will also be studied.

In addition, we will also carry out a nutritional intervention study in post-menopausal women who are overweight or obese to characterise the effects of administering a dietary supplement rich in DHA and/or a programme of physical exercise with progressive resistance training. Its effects on weight loss and fat reduction, insulin sensitivity and inflammatory markers in the adipose tissue will be studied as well as the gene expression, miRNA and lipidomics. Finally, mechanistic in vitro studies will be carried out on human adipocytes, alone or co-cultured with macrophages, muscle and intestinal cells to allow greater characterisation of the interactions between these tissues in the context of obesity and inflammatory pathologies.

Reference: 67-2015

Lead researcher:  Prof.MaríaJesús Moreno Aliaga

Funding body: Government of Navarra

Obesity is considered a low-grade, chronic inflammatory disease. In addition, inflammation associated with obesity has been linked with various associated disorders such as insulin resistance, cardiovascular disease and metabolic syndrome. Obesity has also been associated with a greater prevalence of and poorer prognosis for inflammatory bowel disease. Neuroinflammation associated with obesity has been associated with the development of central insulin resistance, neurocognitive disorders and Alzheimer's disease. It is known that inflammation resolution is an active process involving certain local bioactive mediators that are produced in the final phase of inflammatory processes, such as resolvins, protectins and maresins (derived from omega-3 fatty acids).

Our hypothesis is that the chronic inflammation associated with obesity and the development of metabolic, intestinal and neurocognitive disorders is accompanied by a deficit in the levels of these pro-resolving lipid mediators in inflammation. Therefore, the main aim of this study is to determine whether there are differences in the levels of pro-resolving lipid mediators for inflammation in adipose tissue and in intestinal mucosa between thin and obese subjects.    By taking into account the relationship between neuroinflammation and Alzheimer's disease, we propose to also analyse whether the development of Alzheimer's disease is associated with a reduction in the levels of these pro-resolving mediators.

In addition, treatment with these lipid mediators could be a potential therapy for combating chronic inflammation associated with obesity. Therefore, we also propose to determine the efficiency of oralmaresin 1 (MaR1)administration in obese rats on adipose tissue inflammation, insulin resistance, intestinal function, neuroinflammation and the potential cognitive deterioration associated with obesity. Its actions on the intestinal microbiota will also be analysed.

Finally, studies will be carried out on cell cultures of adipocytes and Caco-2 cells, a model of  human intestinal epithelium, to further study the mechanisms of action of MaR1 and its ability to influence the functional changes induced by inflammation.

Entidad Financiadora: Ministerio de Ciencia e Innovación 

Referencia: PID2019-106982RB-I00

Acrónimo: OBLIMPO

Investigador principal: Prof. María Jesús Moreno Aliaga

Duración: Junio de 2020 hasta Mayo 2023

desplegable-equipo-investigador

Research Team

desplegable-resultados-esperados

More information

This line is considered a central axis for the generation of basic knowledge for the orientation and development of the rest of the Center's lines. However, it is expected that the findings derived from this area allow the identification of Biomarkers of inflammation and aging, in addition to the characterization of new therapeutic/nutritional targets, which eventually allow the identification of compounds and moleculess that may be part of future food supplements (with activating effects on energy expenditure- reduction of white fat and activation of brown fat-, and regulators of lipid and glucose metabolism and intestinal absorption). These investigations will also allow the identification of new candidates as potential biomarkers for the diagnosis, prognosis and / or treatment of obesity and associated metabolic pathologies.