Entrevista con Luis Ángel Fernández, del Centro Nacional de Biotecnología (CSIC)
Entrevista con Luis Ángel Fernández, del Centro Nacional de Biotecnología (CSIC)
- En su carrera se ha centrado en el uso de bacterias para expresar fragmentos de genes de anticuerpos. ¿Qué aplicaciones concretas tendría esta "técnica" en la fabricación de nuevos fármacos?
Los fragmentos de anticuerpos que expresamos contienen las regiones de unión al antígeno, que es la propiedad más importante de los anticuerpos, aunque no la única. Trabajar con estos fragmentos más pequeños facilita su manipulación genética y su expresión en microorganismos, tales como bacterias, levaduras y virus. También facilita su selección desde grandes colecciones ("genotecas") que pueden disponerse en los laboratorios. Esto permite el aislamiento de clones de anticuerpos con excelentes propiedades frente a muchos antígenos (dianas terapéuticas humanas y de patógenos importantes). Hay dos aplicaciones en biomedicina muy importantes derivadas de esta tecnología. Por un lado, ha permitido obtener anticuerpos humanos monoclonales que han entrado en la práctica clínica desplazando a los anticuerpos monoclonales clásicos, derivados de ratón, y que no eran apropiados para terapia en humanos. Por otra parte, poder trabajar con fragmentos de anticuerpos y sus genes ha permitido empezar a construir nuevas moléculas terapéuticas basados en ellos, pero con nuevas estructuras que incorporan toxinas o interleuquinas, por ejemplo, y que potencian la acción de los anticuerpos "naturales".
- ¿Qué diferencia a las bacterias de otros microorganismos para que puedan llegar a ser verdaderos agentes terapéuticos?
La mayoría de las aplicaciones no usan las bacterias como agentes terapéuticos, sino como microorganismos productores en el laboratorio de la molécula de interés. Sin embargo, existen ejemplos de cepas bacterianas no patógenas (tanto derivadas de cepas de Lactobacillus como de Escherichia coli) que se están utilizando para combatir, fundamentalmente, infecciones. Son los llamados probióticos y pueden colonizar asintomáticamente y de forma muy eficiente diversos nichos de nuestro organismo (como la mucosa intestinal, por ejemplo). Esta colonización es beneficiosa porque compiten con patógenos que inician su infección en ese mismo nicho. El reto es potenciar las propiedades beneficiosas de estos microorganismos, por ejemplo haciendo que expresen anticuerpos u otras proteínas terapéuticas, para poder utilizarlos de forma más efectiva frente a las infecciones y frente a otras patologías (inmunológicas o tumorales) y, por qué no, no limitarse a mucosas y epitelios sino modificarlas para poder emplearla de forma segura en otros órganos como vehículos efectivos de "reparto" específico de las moléculas terapéuticas.
- ¿Qué éxito han tenido los experimentos con bacterias llevados a cabo hasta ahora contra enfermedades como la de Crohn?
Un éxito limitado en humanos. Sin embargo, E. coli probióticas no modificadas, como la cepa Nissle 1917, se utilizan en algunas situaciones como parte del arsenal terapéutico (que incluye anticuerpos también) para disminuir los síntomas adversos de esta enfermedad en los pacientes. De nuevo, existe un largo camino que se puede recorrer si se mejora ese potencial de las cepas probioticas haciendo que expresen moléculas terapéuticas. Por ejemplo, cepas de Lactobacillus expresando la interleuquina humana 10 son capaces de disminuir de forma muy significativamente en animales de experimentación la mayoría de los síntomas de las enfermedades inflamatorias del tracto intestinal. Hay que ver si estos buenos resultados también se pueden obtener humanos.
- ¿Sabemos qué porcentaje de personas se intoxican cada año en España debido a la E. Coli y a qué principales causas es debido?
Existen muchas cepas de E. coli y como he mencionado antes muchas de ellas no son patógenas y pueden considerarse beneficiosas. Sin embargo, unas pocas cepas de esta especie son capaces de causar infecciones muy serias y con alto riesgo para la vida. Fundamentalmente hay dos grandes grupos de E.coli patógenos, aquellos que causan infecciones intestinales (diarreas en ocasiones muy severas y que causan daño renal y sistémico por producción de toxinas) y los que causan infecciones extraintestinales, especialmente del sistema urinario (por ejemplo, cistitis y pielonefritis) y que, en algunos casos, pueden alcanzar el torrente circulatorio causando sepsis y meningitis. Los E. coli que causan infecciones intestinales en España están asociadas a brotes y casos esporádicos de intoxicaciones alimentarias. Afortunadamente no son muy frecuentes, aunque el riesgo siempre existe y hay que mantener el nivel de control alto. Los E. coli uropatógenos son muy frecuentes, son los causantes del 90% de las infecciones urinarias y cistitis en mujeres, por ejemplo. Aunque la mayoría de las veces se tratan bien con antibióticos, estas infecciones pueden causar muchas complicaciones, especialmente en pacientes en las que aparecen de forma recurrente, por ejemplo por el empleo de catéteres, inmunodeficiencias, o simplemente una mala higiene personal.
- Su investigación también se centra en la investigación con lo anticuerpos de los camellos, que poseen propiedades de estabilidad superiores al ser humano. ¿Cómo avanza su trabajo en este campo?
Los camellos y otros animales relacionados, como las llamas o las vicuñas, tienen un tipo de anticuerpos muy especiales, más simples que los anticuerpos convencionales, ya que sólo tienen una cadena polipeptídica, pero con gran estabilidad y muy buenas propiedades de unión al antígeno, reconociendo frecuentemente además partes del antígeno distintas a las reconocidas por los anticuerpos convencionales. Además, estos anticuerpos de camélidos tiene una secuencia muy parecida a la de los anticuerpos humanos por lo que su aplicación en terapia es posible. Nuestro trabajo se centra en expresar en bacterias los fragmentos de unión al antígeno de estos anticuerpos, que son muy pequeños y se les conoce como Nanobodies, tanto para utilizarlos directamente como moléculas terapéuticas frente a infecciones y otras patologías (angiogénesis), y para que potencien la acción terapéutica de cepas bacterianas probióticas. Mucho de nuestro trabajo estos años ha sido crear nuevas herramientas para expresarlos y seleccionarlos en E. coli lo que nos va a posibilitar alcanzar con mayores garantías estos objetivos a medio y largo plazo.
Por último, en su opinión, ¿se toman suficientes medidas en la industria de la alimentación española para garantizar la seguridad alimentaria?
Sin duda la industria alimentaria en España es muy segura. La industria tiene unos parámetros muy estrictos de manipulación, higiene y control de los alimentos y, salvo contadísimas excepciones, sus productos no generan problemas. De hecho la mayoría de las intoxicaciones alimentarias son debidas a una mala práctica en la manipulación y conservación de los alimentos, ya sean frescos o industriales, tanto en el hogar como en locales públicos de restauración. Así que yo diría que tenemos que cuidar mucho más la higiene microbiológica de las comidas "caseras".