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Proyecto SYNLETHAL
Nueva aproximación computacional para reducir la letalidad sintética en cáncer

Dos genes son letales sintéticos si la inactivación de cada uno de ellos por separado no compromete el desarrollo celular, pero la inactivación de ambos provoca la muerte celular. Este concepto es prometedor en la investigación del cáncer, puesto que abre nuevas posibilidades para desarrollar estrategias terapéuticas más selectivas y efectivas.  La búsqueda de letales sintéticos es compleja: una búsqueda exhaustiva de todas las posibles parejas de genes requiere más de 200 millones de experimentos de silenciamiento génico. Además, salvo en excepciones concretas, la letalidad sintética depende del contexto, es decir, dos genes pueden ser letales sintéticos en una línea celular, genes esenciales en otra y no expresarse en una tercera. Por ello, se hace necesario contextualizar el ámbito en el que se predice la letalidad sintética y desarrollar nuevas herramientas computacionales que aborden sistemáticamente esta cuestión.

En el marco del proyecto SYNLETHAL, se han desarrollado nuevos algoritmos que permiten predecir y explotar el concepto de letalidad sintética en cáncer. En primer lugar, se han mejorado notablemente los modelos de predicción teóricos basados en redes moleculares y genetic Minimal Cut Sets (gMCSs), concepto previamente desarrollado en el marco del proyecto METARGETS, el cual fue financiado en la convocatoria anterior de este programa investigación. En particular, en SYNLETHAL se optimizan las prestaciones de algoritmos anteriores, extendiendo su aplicación a modelos moleculares que integran redes metabólicas, regulatorias y de señalización. En segundo lugar, se presentan nuevos métodos empíricos para la predicción de letalidad sintética, utilizando información muy variada, tales como la función biológica y molecular de los genes implicados y la presencia de mutaciones mutuamente excluyentes. A su vez, se han aplicado nuevas técnicas de deep learning para la predicción de letalidad sintética y respuesta a fármacos, alcanzando resultados muy prometedores.

Los algoritmos desarrollados permiten comprender de una forma más global las predicciones de letalidad sintética e identificar nuevas vulnerabilidades genéticas y nutricionales en cáncer. En particular, se han identificado nuevas dianas terapéuticas y marcadores de respuesta en distintos tumores hematológicos, particularmente leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda y mieloma múltiple, obteniendo resultados experimentales in-vitro muy prometedores.

  Financiación:  

Proyecto PID2019-110344RB-I00 financiado por MICIU/AEI /10.13039/501100011033