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Disfunción del tejido adiposo en obesidad, inflamación y envejecimiento: mecanismos implicados y efectos del ejercicio físico y los ácidos grasos omega-3.
♦ Referencia: BFU2015-65937-R
♦ Investigador principal: Prof. María Jesús Moreno Aliaga; Co-IP: Silvia Lorente
♦ Entidad Financiadora: Ministerio de Economía y Competitividad
La obesidad se asocia con el desarrollo de enfermedades metabólicas incluyendo diabetes tipo 2. La obesidad conduce a una disminución en la esperanza de vida al favorecer diversos procesos celulares que conducen al envejecimiento. Es bien conocido que el envejecimiento se acompaña de una mayor acumulación de grasa visceral y del desarrollo de complicaciones metabólicas. Tanto el envejecimiento como la obesidad han sido identificadas como patologías de origen inflamatorio crónico de bajo grado. La inflamación asociada al envejecimiento (inflammaging) se ha considerado como un factor de riesgo para la mayoría de enfermedades relacionadas con la edad y por tanto, para la morbi/mortalidad de los ancianos. Sin embargo, los mecanismos subyacentes no han sido del todo establecidos.
La resolución de inflamación es un proceso activo que implica la producción de mediadores lipídicos pro-resolutivos como lipoxinas, resolvinas, protectinas y maresinas. Nuestra hipótesis es que la inflamación crónica asociada a obesidad y envejecimiento podría ser resultado de una producción insuficiente de estos mediadores lipídicos pro-resolutivos, especialmente en tejido adiposo. Por otro lado, se ha visto que la expresión de un patrón transcripcional alterado podría ser también un factor en el desarrollo de inflamación asociada con obesidad y envejecimiento. Por tanto, el primer objetivo de este proyecto es caracterizar los mecanismos implicados en la inflamación crónica que acontece en obesidad y envejecimiento.
Dado que los ácidos grasos poli-insaturados omega-3 (n-3 AGPI) son precursores en la síntesis de mediadores lipídicos pro-resolutivos y que además participan en la regulación transcripcional, nuestro proyecto propone que una suplementación dietética a largo plazo con n-3 AGPI, sóla o en combinación con la realización de ejercicio físico habitual, podría promover la resolución de la inflamación local y sistémica asociada a obesidad y envejecimiento. Por ello, planteamos estudiar los mecanismos fisipatológicos de la inflamación en el envejecimiento y los potenciales beneficios de la suplementación dietética a largo plazo con DHA, un n-3 AGPI, así como del ejercicio físico en ratones con obesidad inducida por la dieta. En este modelo, nos centraremos en el estudio de la biología y metabolismo del tejido adiposo (blanco, beige y marrón) con especial énfasis en la caracterizacion del patrón transcripcional y de mediadores lipídicos pro-resolutivos de carácter inflamatorio, así como su impacto sobre el metabolismo gluco-lipídico. Se estudiarán también las alteraciones fisiopatológicas del músculo y del tracto gastrointestinal (hígado, función intestinal y su microbiota).
Por otro lado, también se realizará un estudio de intervención nutricional en mujeres post-menopáusicas con sobrepeso/obesidad para caracterizar los efectos de la administración de un suplemento dietético rico en DHA y/o un programa de ejercicio físico de resistencia progresiva. Se estudiaran sus acciones sobre la pérdida de peso y masa grasa, sensibilidad a la insulina y marcadores inflamatorios del tejido adiposo así como el perfil de expresión génica, miRNAs y lipidómico. Finalmente, se realizarán estudios mecanísiticos in vitro en adipocitos humanos, sólos o en co-cultivo con macrófagos, células musculares e intestinales que permitirán una mejor caracterización de las interacciones entre dichos tejidos en el contexto de obesidad y patologías de carácter inflamatorio.