Esta línea incluye diversas sublíneas de investigación:

1.1. Caracterización de nuevos factores implicados en la regulación del desarrollo y función de los distintos tipos de tejido adiposo y su implicación en la susceptibilidad al desarrollo de obesidad
La disfunción del tejido adiposo es crucial en el desarrollo de obesidad, diabetes tipo 2, síndrome metabólico, hígado graso, y otras comorbilidades asociadas a la obesidad. El tejido adiposo blanco es el principal órgano de almacenamiento de energía, y constituye además un importante órgano endocrino, por lo que su adecuado funcionamiento es indispensable para mantener la homeostasis energética-metabólica. Es importante tener en cuenta que el tejido adiposo blanco es altamente heterogéneo, relacionándose la grasa visceral con la resistencia a la insulina y riesgo cardiometabólico, mientras que la grasa subcutánea tiene efecto protector. El tejido adiposo marrón y los adipocitos beige son termogénicos, actuando como disipadores de la energía, y su activación es beneficiosa en obesidad, en el metabolismo de los triglicéridos, la homeostasis de la glucosa y la sensibilidad a la insulina. Mientras que el tejido adiposo blanco se expande durante la obesidad y el envejecimiento, la actividad del tejido adiposo pardo disminuye. Por otra parte, el tejido adiposo de la médula ósea representa un importante volumen de la misma y aumenta con la obesidad y la edad. Sin embargo, su función y regulación es mucho más desconocida que la del tejido adiposo blanco o pardo. Comprender los factores que controlan la formación de los diferentes tipos de adipocitos, así como la capacidad de expansión del tejido adiposo, es fundamental en la lucha contra la epidemia de obesidad. En la actualidad nuestros estudios se centran en la caracterización del papel del factor de transcripción PRDM1 y de proteínas implicadas en la regulación del ciclo celular (Cdks, ciclinas).

1.2. Obesidad, prediabetes y diabetes tipo 2: papel de la microbiota y probióticos
En paralelo a la obesidad, la prevalencia de diabetes mellitus tipo 2 ha ido aumentando en los últimos años, ya que la relación entre exceso de grasa corporal y diabetes mellitus tipo 2 es clara. La relación entre ambas es tan estrecha que se ha acuñado el término “Diabesidad”. La prediabetes es un estadio previo a la diabetes que se caracteriza por tener niveles de azúcar en sangre moderadamente elevados, pero no lo suficientemente altos como para ser diagnosticado de diabetes tipo 2.

En los últimos años, son numerosos los estudios científicos que relacionan la composición de la microbiota intestinal con el desarrollo de obesidad y diabetes tipo 2. De hecho, se han descrito diferencias relevantes entre la microbiota de personas con normopeso y obesidad. En este contexto, se ha propuesto que la administración de ciertos probióticos podría ser una estrategia terapéutica para el control de peso, el control de la glucemia y la prevención de diabetes. En este contexto, se engloban alguno de los proyectos en desarrollo en esta área de investigación.

1.3. Papel de transportadores de nutrientes en diferentes situaciones fisiopatológicas
Los transportadores de nutrientes juegan un papel importante en la fisiopatología de las enfermedades metabólicas como la obesidad, la resistencia a la insulina y la diabetes tipo 2, así como en enfermedades neurodegenerativas y el cáncer. Específicamente, los transportadores de glucosa tienen una importancia fundamental en el metabolismo energético ya que median su entrada y salida a las diferentes células, siendo, por tanto, fundamentales en procesos que cursan con obesidad. Nuestro grupo de investigación está trabajando en la caracterización de la función del transportador GLUT12, uno de los transportadores de glucosa menos estudiados, en alguna de las patologías mencionadas.

La obesidad está asociada con el desarrollo de enfermedades metabólicas como la diabetes tipo 2, el hígado graso y ciertos tipos de cáncer y conduce a una disminución de la esperanza de vida porque favorece una variedad de procesos celulares que conducen al envejecimiento. Es bien sabido que el envejecimiento se acompaña de un aumento de la grasa visceral y del desarrollo de complicaciones metabólicas. Tanto el envejecimiento como la obesidad se han identificado como patologías inflamatorias crónicas de bajo grado. La inflamación asociada con el envejecimiento (inflammaging) se considera un factor de riesgo para la mayoría de las enfermedades asociadas con la edad y, por lo tanto, con la morbimortalidad en los ancianos. Sin embargo, los mecanismos subyacentes no han sido completamente identificados. Nuestra investigación se centra en:

2.1. Identificar los mecanismos implicados en la inflamación crónica que se produce en la obesidad y el envejecimiento, incluido el estudio del perfil en mediadores lipídicos especializados en la resolución de la inflamación.

2.2. Realizar un estudio integrado de los cambios fisiopatológicos y metabólicos que ocurren en órganos metabólicos clave durante el envejecimiento y la obesidad, incluido el tejido adiposo (blanco, marrón, beige y médula ósea), el músculo y el tracto gastrointestinal (hígado graso, función intestinal alterada y microbiota).

2.3. Caracterizar las acciones y mecanismos de acción de la suplementación con DHA, y del ejercicio físico en modelos animales de obesidad y envejecimiento, así como en mujeres en la etapa de postmenopausia.

2.4. Estudiar el potencial terapéutico de diversos mediadores lipídicos pro-resolutivos de la inflamación, como la Maresina 1, en obesidad y comorbilidades asociadas (resistencia a insulina, hígado graso, inflamación intestinal).

Entidad Financiadora: Ministerio de Ciencia e Innovación 

Referencia: PID2019-106982RB-I00

Acrónimo: OBLIMPO

Investigador principal: Prof. María Jesús Moreno Aliaga

Duración: Junio de 2020 hasta Mayo 2023

Investigadora principal: Mª Jesús Moreno Aliaga

Proyecto: Desarrollo de fórmulas nutricionales para población prediabética basadas en microorganismos con capacidad normoglucemiante.

Referencia: 0011-1365-2020-000249.

Periodo y lugar de ejecución: 01/04/2020 al 31/03/2022

Participantes:

Genbioma Aplicaciones S.L

Universidad de Navarra

Universidad Pública de Navarra

Entidad financiadora: Ayudas para la realización de proyectos de I+D del año 2020. Departamento de Desarrollo Económico y Empresarial. Servicio de Proyectos Estratégicos de la S3. Sección de Innovación Empresarial.

“Esta empresa ha recibido una ayuda cofinanciada al 50% por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional a través del Programa Operativo FEDER 2014-2020 de Navarra”.

Entidad financiadora: Gobierno de Navarra Industria

Referencia: PI026 Acrónimo: BIOAGEMT

Investigador principal: Pedro González Muniesa

El número y la proporción de personas mayores de 60 años, está creciendo en prácticamente todos los países. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), para 2025, el número estimado de personas mayores en todo el mundo alcanzará los 1200 millones, con aproximadamente 840 millones en países de bajos ingresos. El envejecimiento de la población se considera por tanto un desafío social, sanitario y económico clave. En Europa, la población mayor de 65 años está entorno al 17.4% y se espera que llegue casi al 30% para 2060. Actualmente, en Navarra los mayores de 64 años alcanzan ya entorno al 19% de la población. Es necesario por tanto la promoción de un envejecimiento saludable y activo, que permita que la población envejezca con la máxima capacidad funcional, con salud y con calidad de vida.

Dada la complejidad biológica del proceso de envejecimiento, y la variabilidad interindividual (la edad cronológica no siempre se asocia a la edad biológica), hace que no existan herramientas eficaces para evaluar el envejecimiento saludable a nivel individual o de población. Existe por ello un interés creciente en la identificación de biomarcadores que permitan establecer las características/mecanismos claves del envejecimiento saludable.

El envejecimiento es un fenómeno caracterizado por un estado inflamatorio crónico de bajo grado, comúnmente llamado inflammaging, el cual es considerado un factor de riesgo para el desarrollo de la mayoría de las enfermedades relacionadas con la edad y por tanto, para la morbilidad y mortalidad en los ancianos. Por otra parte, la obesidad y una nutrición poco saludable favorecen el desarrollo de un estado inflamatorio crónico, por lo que en la edad adulta la obesidad podría acelerar y potenciar la inflamación que ocurre durante el envejecimiento. Esta inflamación podría afectar a la longitud de los telómeros, acortándolos y podría acelerar el proceso de envejecimiento. Por otra parte, la inflamación a nivel del intestino podría afectar también a la composición de la microbiota, y existen evidencias de que la microbiota tiene un enorme impacto sobre la salud. De hecho, se ha sugerido que las alteraciones en la composición de la microbiota que ocurren con la edad, se vinculan con una mayor predisposición de desarrollar enfermedades metabólicas, como la diabetes, e incluso el deterioro neurocognitivo o Alzheimer.

Por ello el presente proyecto pretende llevar a cabo un estudio integrado que permita caracterizar cambios en la composición de la microbiota, en la longitud de los telómeros y en marcadores metabólicos relevantes como FGF21 y otros factores inflamatorios vinculados con la edad, y como la obesidad podría agravar estos cambios, y en contraposición, como la práctica de ejercicio físico podría atenuarlos favoreciendo un envejecimiento saludable. Se llevarán a cabo estudios tanto en modelos animales de obesidad y envejecimiento como en muestras de mujeres postmenopáusicas con sobrepeso/obesidad, una etapa especialmente susceptible al desarrollo de complicaciones metabólicas asociadas al envejecimiento y la obesidad.

El presente proyecto permitirá la identificación de biomarcadores de riesgo de envejecimiento que permitan establecer estrategias personalizadas dietéticas y de estilo de vida para promover un envejecimiento saludable. Y podría permitir un desarrollo futuro de kits de diagnóstico/pronóstico. Por ello el proyecto planteado se considera que puede tener un impacto relevante a nivel sanitario, social y también para el sector industrial (alimentario, biotecnológico y farmacéutico).

Entidad financiadora: Gobierno de Navarra- Departamento de Desarrollo Económico (proyectos I+D Centros)

Referencia: PC056-057. Acrónimo: ALZOBIN

Investigadora principal: Mª Jesús Moreno Aliaga

En las últimas décadas, el incremento de la esperanza de vida y un estilo de vida sedentario han dado lugar a una sociedad más envejecida y obesa. Este hecho se traduce en una mayor incidencia de diabetes, enfermedades cardiovasculares y/o neurodegenerativas que causan millones de muertes cada año e incrementan significativamente los costes sanitarios asociados. Por otro lado, el envejecimiento, y los desórdenes neurológicos relacionados, son fenómenos complejos que se caracterizan por un estado inflamatorio crónico de bajo grado (proceso que también ocurre en obesidad) conocido como inflammaging. La enfermedad de Alzheimer (EA) es el desorden neurológico con más incidencia en España, con una prevalencia de 5-10% entre personas de más de 65 años. El principal factor de riesgo para la EA es la edad avanzada pero recientemente se ha identificado que la obesidad es otro factor trascendental de riesgo para el desarrollo de esta patología. Aunque no se desconoce el mecanismo exacto por el cual la obesidad facilita el desarrollo de la EA, se ha sugerido que una secreción alterada de adipoquinas proinflamatorias podría inducir neuroinflamación, alterando la función cognitiva.

Sin embargo, a día de hoy no existen tratamientos farmacológicos eficaces para ninguna de estas dos enfermedades. El principal objetivo de este proyecto es caracterizar si las proteínas del eje p27-Cdk2 pueden convertirse en una nueva diana terapéutica para el tratamiento de la obesidad y el riesgo de EA.

Nuestra hipótesis se basa en que, a nivel molecular, varios estudios han definido funciones fisiopatológicas esenciales de diferentes componentes de la maquinaria del ciclo celular en EA y en obesidad. Así, p27 inhibe Cdk2 y Cdk5, quinasas implicadas en la fosforilación de Tau, uno de los principales marcadores histopatológicos de la EA. Además, se ha demostrado el papel del eje p27-Cdk2 en neurogénesis y, por otro lado, los ratones p27 knockout presentan niveles más elevados de citoquinas proinflamatorias, lo que apuntaría a su papel en el proceso de inflammaging. Además, estudios preliminares y estudios in silicode nuestro grupo sugieren una variación de las diferentes proteínas del eje en relación con el envejecimiento, el grado de gravedad de EA y la obesidad en muestras de cerebro y tejido adiposo. Sin embargo, hasta la fecha, ningún estudio ha analizado el posible vínculo entre el eje p27-Cdk2 y estas enfermedades.

Para ello se analizarán los niveles de p27, Cdk2, ciclina A / E (en muestras humanas de tejido adiposo y de cerebro) y si están moduladas por el envejecimiento, la EA o la obesidad y la correlación de estos cambios con marcadores de neuropatológicos, el estado cognitivo o el inflamatorio. También se estudiará en modelos animales los efectos de la ausencia de p27 (ratones p27 KO), durante el proceso de envejecimiento y la susceptibilidad de desarrollar obesidad con una dieta alta en grasa. Por otra parte, se evaluarán los posibles efectos terapéuticos de la administración de Bortezomib (un fármaco utilizado en el tratamiento de patologías hematológicas que, entre otras acciones, aumenta los niveles de p27), en animales con senescencia acelerada (SAMP8), alimentados con una dieta control o alta en grasa, analizando la susceptibilidad para prevenir / revertir los déficits cognitivos asociados a la senescencia y a la obesidad inducida por la dieta.

Los resultados de este proyecto serán de gran relevancia ya que responden al importante reto social, médico y económico que supone tener una población cada vez más envejecida, obesa y con mayor prevalencia de deterioro cognitivo, y a la necesidad de encontrar intervenciones y/o terapias efectivas para un envejecimiento más saludable.

Referencia: BFU2015-65937-R

Investigador principal: Prof. María Jesús Moreno Aliaga; Co-IP: Silvia Lorente

Entidad Financiadora: Ministerio de Economía y Competitividad

La obesidad se asocia con el desarrollo de enfermedades metabólicas incluyendo diabetes tipo 2. La obesidad conduce a una disminución en la esperanza de vida al favorecer diversos procesos celulares que conducen al envejecimiento. Es bien conocido que el envejecimiento se acompaña de una mayor acumulación de grasa visceral y del desarrollo de complicaciones metabólicas. Tanto el envejecimiento como la obesidad han sido identificadas como patologías de origen inflamatorio crónico de bajo grado. La inflamación asociada al envejecimiento (inflammaging) se ha considerado como un factor de riesgo para la mayoría de enfermedades relacionadas con la edad y por tanto, para la morbi/mortalidad de los ancianos. Sin embargo, los mecanismos subyacentes no han sido del todo establecidos.

La resolución de inflamación es un proceso activo que implica la producción de mediadores lipídicos pro-resolutivos como lipoxinas, resolvinas, protectinas y maresinas. Nuestra hipótesis es que la inflamación crónica asociada a obesidad y envejecimiento podría ser resultado de una producción insuficiente de estos mediadores lipídicos pro-resolutivos, especialmente en tejido adiposo. Por otro lado, se ha visto que la expresión de un patrón transcripcional alterado podría ser también un factor en el desarrollo de inflamación asociada con obesidad y envejecimiento. Por tanto, el primer objetivo de este proyecto es caracterizar los mecanismos implicados en la inflamación crónica que acontece en obesidad y envejecimiento.

Dado que los ácidos grasos poli-insaturados omega-3 (n-3 AGPI) son precursores en la síntesis de mediadores lipídicos pro-resolutivos y que además participan en la regulación transcripcional, nuestro proyecto propone que una suplementación dietética a largo plazo con n-3 AGPI, sóla o en combinación con la realización de ejercicio físico habitual, podría promover la resolución de la inflamación local y sistémica asociada a obesidad y envejecimiento. Por ello, planteamos estudiar los mecanismos fisipatológicos de la inflamación en el envejecimiento y los potenciales beneficios de la suplementación dietética a largo plazo con DHA, un n-3 AGPI, así como del ejercicio físico en ratones con obesidad inducida por la dieta. En este modelo, nos centraremos en el estudio de la biología y metabolismo del tejido adiposo (blanco, beige y marrón) con especial énfasis en la caracterizacion del patrón transcripcional y de mediadores lipídicos pro-resolutivos de carácter inflamatorio, así como su impacto sobre el metabolismo gluco-lipídico. Se estudiarán también las alteraciones fisiopatológicas del músculo y del tracto gastrointestinal (hígado, función intestinal y su microbiota).

Por otro lado, también se realizará un estudio de intervención nutricional en mujeres post-menopáusicas con sobrepeso/obesidad para caracterizar los efectos de la administración de un suplemento dietético rico en DHA y/o un programa de ejercicio físico de resistencia progresiva. Se estudiaran sus acciones sobre la pérdida de peso y masa grasa, sensibilidad a la insulina y marcadores inflamatorios del tejido adiposo así como el perfil de expresión génica, miRNAs y lipidómico. Finalmente, se realizarán estudios mecanísiticos in vitro en adipocitos humanos, sólos o en co-cultivo con macrófagos, células musculares e intestinales que permitirán una mejor caracterización de las interacciones entre dichos tejidos en el contexto de obesidad y patologías de carácter inflamatorio.

Referencia: 67-2015

Investigador principal: María Jesús Moreno Aliaga

Entidad Financiadora: Gobierno de Navarra

La obesidad se considera una patología inflamatoria crónica de bajo grado. Además, este estado inflamatorio asociado con la obesidad ha sido propuesto como nexo de unión con varios desórdenes asociados a la misma como la resistencia a la insulina, la enfermedad cardiovascular y el síndrome metabólico. También se ha asociado la obesidad con una mayor prevalencia y un peor pronóstico de enfermedad inflamatoria intestinal. Por otra parte, la neuroinflamación asociada a obesidad se ha relacionado con el desarrollo de resistencia a la insulina a nivel central, con desórdenes neurocognitivos y enfermedad de  Alzheimer. Hoy se sabe que la resolución de la inflamación es un proceso activo en el que están implicados algunos mediadores bioactivos locales que se producen en la fase final de los procesos inflamatorios, como las resolvinas, protectinas y maresina (derivadas de los ácidos grasos omega-3).

Nuestra hipótesis es que la inflamación crónica asociada a obesidad y al desarrollo de los desórdenes metabólicos, intestinales y neurocognitivos se acompañe de un déficit en los niveles de estos mediadores lipídicos pro-resolutivos de la inflamación. Por ello, el primer objetivo del presente estudio es determinar si existen diferencias en los niveles de mediadores lipídicos pro-resolutivos de la inflamación en tejido adiposo y en mucosa intestinal entre sujetos delgados y obesos. Por otra parte, y teniendo en cuenta la relación entre neuroinflamación y Alzheimer, nos planteamos también analizar  si el desarrollo de Alzheimer va asociado a una reducción de los niveles de estos mediadores pro-resolutivos.

Por otra parte, el tratamiento con estos mediadores lipídicos podría ser una potencial terapia para combatir la inflamación crónica asociada a obesidad. Por ello, nos planteamos también determinar la eficacia de la administración oral de maresina 1 (MaR1) en ratones obesos sobre la inflamación del tejido adiposo y la resistencia a la insulina, sobre la función intestinal, y sobre la neuroinflamación y potencial deterioro cognitivo asociado a obesidad. Se analizarán también sus acciones sobre la microbiota intestinal.

Finalmente, se realizarán estudios en cultivos celulares de adipocitos y células Caco-2, un modelo de epitelio intestinal humano, con el fin de profundizar en los mecanismos de acción de la MaR1 y su capacidad de revertir las alteraciones funcionales inducidas por la inflamación.

→ Asunción Redín

Ignacio Colón

Paola E. Gámez

Adrián Idoate

Alejandro Martínez

Irene Vides

Esta línea se considera un eje central para la generación de conocimientos básicos para la orientación y el desarrollo del resto de las líneas del Centro. Sin embargo, se espera que los hallazgos derivados de esta área permitan la identificación de biomarcadores de inflamación y envejecimiento, además de la caracterización de nuevas dianas terapéuticas/nutricionales, que eventualmente permitan la identificación de compuestos y moléculas que pueden ser parte de futuros complementos alimenticios (con efectos activadores sobre el gasto energético, reducción de la grasa blanca y activación de la grasa parda, y reguladores del metabolismo de los lípidos y la glucosa y la absorción intestinal).

Estas investigaciones también permitirán la identificación de nuevos candidatos como biomarcadores potenciales para el diagnóstico, pronóstico y / o tratamiento de la obesidad y patologías metabólicas asociadas.